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Analisi
Indagine
La tua decisione
Risultato
Ripetere emocromo completo
Non Eseguito
Ripetere l'analisi delle urine
Non Eseguito
Esami di funzionalità epatica
Non Eseguito
Test dell'antiglobulina diretto
Non Eseguito
Trattamento
La tua decisione
Risultato
Trasfusione di sangue
Non Eseguito
Steroidi
Non Eseguito
Acido Folico
Non Eseguito
Terapia marziale
Non Eseguito
Diagnosi e Ragionamento
Questa ragazza si è presentata con urine scure, ittero e dolore addominale, mentre l’esame obiettivo ha rivelato la presenza di pallore; tale costellazione di sintomi è fortemente suggestiva di un episodio di emolisi.

Ciò è supportato dalla presenza di anemia severa all’emocromo con formula leucocitaria e dalla marcata iperbilirubinemia indiretta nel profilo epatico.

Si riscontra inoltre la presenza di un dipstick urinario positivo per eme, ma l'assenza di emazie nel sedimento centrifugato; in un simile contesto clinico, questo reperto è fortemente suggestivo di emoglobinuria, indicando una probabile emolisi intravascolare.

L’incremento della lattato idrogenasi e la diminuzione dei livelli di aptoglobina confermano questo sospetto.

La diagnosi probabile è quindi anemia emolitica; rimane da stabilire di quale dei tanti tipi si tratti.

Innanzitutto le anemie emolitiche possono essere classificate in congenite e acquisite; i termini intrinseco ed estrinseco invece possono essere usati in modo intercambiabile.

La presentazione in età relativamente tardiva, l’assenza di episodi precedenti e la mancanza di organomegalia rende molte delle più comuni anemie emolitiche congenite clinicamente meno probabili.

Un’eccezione degna di nota è la carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi; questa si può presentare (per la prima volta) con una crisi emolitica acuta a quasi tutte le età, a seguito dell'esposizione ad un fattore stressante.

Le forme acquisite da tener presente sono le anemie immuno-mediate e quelle non immuno-mediate; le prime sono escluse dalla negatività del test dell’antiglobulina diretto.

Le anemie non immuno-mediate degne di nota che provocano severi episodi di emolisi intravascolare includono l’emoglobinuria parossistica notturna e l’emoglobinuria parossistica a frigore.

L’assenza di un precedente episodio di urine scure nella stagione fredda esclude l’ultima opzione.

Quindi l’emoglobinuria parossistica notturna è la diagnosi clinica più probabile; per la conferma è richiesta la citometria a flusso.

Nel nostro caso (acuto), l'obiettivo prioritario nella gestione della paziente dovrebbe essere la stabilizzazione; l’identificazione dell’eziologia dell’emolisi passa in secondo piano.

Data l’anemia severa, va essere presa in considerazione una trasfusione di sangue per ottimizzare la condizione della paziente; è fondamentale ottenere tutti i campioni necessari alle analisi ematologiche in anticipo.

La somministrazione profilattica di acido folico è importante per prevenire una megaloblastosi secondaria al rapido consumo dei folati nell’emolisi acuta.

I corticosteroidi sarebbero stati indicati se fosse stata rilevata un’anemia autoimmune.

Normalmente la terapia marziale è controindicata nella maggior parte anemie emolitiche, poiché potrebbe peggiorare il quadro acuto; tuttavia un supplemento di ferro è indicato nell’emolisi intravascolare e nelle anemie severe, in quanto l’emoglobinuria causa una significativa perdita di ferro.

Va notato che sarebbe meglio controllare i livelli di ferro prima di iniziare tale terapia.

Dopo la stabilizzazione della paziente, è stato analizzato un campione di sangue pre-trasfusione con citometria a flusso; questo ha mostrato l’assenza dell'espressione di CD55 e CD59 nel 78% degli eritrociti, confermando così la presenza di emoglobinuria parossistica notturna.


Discussione
L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è un disordine acquisito, raro e potenzialmente letale, caratterizzato da anemia emolitica intravascolare mediata dal complemento, emoglobinuria e trombosi.

Questa condizione colpisce 1 o 2 persone per milione di abitanti; è considerata una malattia dei giovani adulti, con un’età media di diagnosi compresa tra 35 e 40 anni. Occasionalmente sono stati diagnosticati dei casi nell’infanzia e nell’adolescenza.

L’EPN è inoltre l’unica anemia emolitica causata da un difetto intrinseco acquisito della membrana cellulare.

In questi pazienti, una mutazione genetica acquisita nel cromosoma X causa difetti qualitativi o quantitativi nel fosfatidil-inositolo glican-A, un enzima che contribuisce alla produzione del glicofosfatidilinositolo.

Il glicofosfatidilinositolo agisce come àncora per le proteine, connettendole alla membrana; nella patologia in esame le proteine chiave coinvolte sono CD55 e CD59. Queste proteggono gli eritrociti dalla lisi mediata dal complemento.

I bassi livelli di glicofosfatidilinositolo comportano perciò l’assenza di CD55 e CD59, determinando un'aumentata vulnerabilità degli eritrociti all’attivazione del complemento e infine un’emolisi intravascolare.

Basandosi sull’eziologia, l’EPN può essere classificata in 2 categorie: primaria e secondaria; quest’ultima è associata a disordini del midollo osseo come l’anemia aplastica e ammonta a circa il 30% dei casi.

Basandosi sulla presentazione, sulle manifestazioni cliniche e sulla storia naturale questa condizione può inoltre essere classificata in 3 categorie:

- emoglobinuria parossistica notturna classica
- emoglobinuria parossistica notturna associata a un’altra specifica malattia del midollo osseo (per esempio anemia aplastica o sindrome mielodisplastica)
- emoglobinuria parossistica notturna subclinica (una diagnosi di laboratorio in assenza di caratteristiche cliniche)

La colorazione rossastra delle urine è considerata un classico segno di EPN; essa è dovuta alla presenza di emoglobina ed emosiderina che si liberano dall’emolisi. Va notato che, nonostante il nome della malattia, solo una minoranza dei soggetti presenta urine colorate di rosso al mattino.

I pazienti con EPN spesso manifestano solo sintomi vaghi come dolore addominale, cefalea severa, mal di schiena, astenia e infezioni ricorrenti; perciò la diagnosi è spesso ritardata.

Molteplici meta-analisi hanno documentato che il 40% dei pazienti con EPN sviluppa trombosi; questa è la causa principale di complicanze severe e morte.

La trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare sono comuni in questi pazienti; la formazione di coaguli a localizzazione inusuale come in vena epatica, in vena porta, in vena mesenterica superiore e inferiore può determinare rispettivamente la sindrome di Budd-Chiari, la trombosi della vena porta e l'ischemia mesenterica. La trombosi venosa cerebrale è inoltre relativamente più comune rispetto alla popolazione generale.

I test di laboratorio di prima linea di questi pazienti dovrebbero includere l’emocromo con formula leucocitaria, lo striscio di sangue e l’esame del midollo osseo.

Le variazioni rilevanti in corso di anemia emolitica intravascolare sono: bassa emoglobina, aumento della lattato deidrogenasi, aumento dei reticolociti, aumento della bilirubina e diminuiti livelli di aptoglobina.

Il test dell’antiglobulina diretto (DAT o test di Coombs diretto) è negativo, poiché non si riscontrano anticorpi in questa malattia.

Il gold standard per la diagnosi è la citometria a flusso per CD55 e CD59 sui globuli bianchi e sui globuli rossi; il test di screening di lisi al saccarosio, seguito dal test di emolisi dopo acidificazione di Ham per conferma, non è più indicato (a meno che la citometria a flusso non sia disponibile).

Si noti che anche il test con proaerolisina marcata con fluoresceina (FLAER test) sta guadagnando consensi come tecnica per la diagnosi di EPN.

La radiografia è utile per rilevare la presenza di trombosi delle vene maggiori. Dovrebbe essere condotta di ruotine una scintigrafia con colloide marcato con tecnezio-99m del fegato e della milza per identificare la trombosi della vena epatica, mentre la risonanza magnetica o l’ecografia con mezzo di contrasto aiutano a dimostrare la scomparsa di flusso nella vena epatica o la formazione di un trombo nel lume.

Data la cronicità dell’EPN, il monitoraggio con la citometria a flusso ogni 6 mesi è utile nel valutare la severità e il rischio di potenziali complicanze.

L’anticoagulazione preventiva a vita con warfarin deve essere considerata in pazienti con un clone ampio, poiché essi sono ad elevato rischio di trombosi.

L’eculizumab, un anticorpo monoclonale anti-complemento che ha come bersaglio il CD5, è stato approvato dall’US Federal Drug Administration (FDA) nel 2007 per la gestione dell’EPN.

Il farmaco ha drasticamente migliorato i sintomi e la qualità di vita dei pazienti trattati, eliminando inoltre le complicanze e riducendo la necessità di trasfusioni di sangue in individui con emolisi notevole. Si ricordi che esso comunque non modifica il sottostante difetto enzimatico.

Ci sono opinioni contrastanti riguardo l'utilizzo di steroidi per diminuire la severità della crisi emolitica.

La terapia trasfusionale è raccomandata negli attacchi acuti, poiché sopprime la produzione delle cellule dell’anemia parossistica notturna da parte midollo osseo, oltre a correggere l’anemia.

A causa della prolungata perdita urinaria può sopraggiungere una carenza di ferro che necessita di essere trattata; tuttavia la terapia marziale può determinare un aumento nella produzione delle cellule dell’EPN, peggiorando l’emolisi.

La stimolazione dell’eritropoiesi con androgeni ha avuto successo in pazienti con una diminuzione della produzione eritrocitaria da lieve a moderata; gli androgeni sono comunque stati rimpiazzati dall'eritropoietina ricombinante.

La gestione delle complicanze trombotiche segue il protocollo standard, con l’impiego immediato di eparina seguito dall’assistenza terapeutica con anticoagulanti orali.

L’unica terapia curativa è considerata il trapianto allogenico di cellule ematopoietiche staminali da donatore.

L’evoluzione dell’iperplasia del midollo osseo in anemia aplastica è una grave causa di morbilità e mortalità in questi pazienti; essa è trattata efficacemente con il trapianto di midollo osseo. In assenza di un donatore adatto, può essere considerata la terapia con globulina antitimocita.

I pazienti giovani con trombosi inspiegabile, individui con trombosi a localizzazione inusuale e persone con evidenza di emolisi o citopenia di ogni genere (comprese anemia aplastica e sindrome mielodisplastica) devono essere sottoposti a screening annuale per l'EPN.

Nella maggior parte casi l’emoglobinuria parossistica notturna dura tutta la vita e richiede una terapia continuativa; tuttavia, in una piccola minoranza di pazienti, sono state osservate remissioni spontanee.


Punti chiave
1. L'EPN è una patologia rara, cronica, che si presenta più frequentemente nel giovane adulto e continua per tutta la vita.
2. Il segno classico dell'EPN è la colorazione rossastra delle urine; tipicamente essa appare al mattino e si riduce gradualmente nel corso della giornata.
3. La citometria a flusso per CD55 e CD59 è il gold standard per la diagnosi di EPN.
4. La terapia con Eculizumab migliora di molto la sintomatologia, riduce le complicanze e aumenta la qualità della vita di questi pazienti.

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